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AACR盘点 | 肿瘤浸润淋巴细胞疗法挑战PD-1耐药性肺

2024-01-15

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▎药明康德内容团队编辑受到新冠病毒疾病（COVID-19）的影响，美国癌症研究协会（AACR）年会首次以虚拟会议的形式在线上举行。虽然世界各地的癌症研究学者们不能济济一堂，但是通过网络，他们还是能够分享癌症研发领域的最新结果。在美国当地时间4月27日-4月28日举行的年会第一部分主要专注于临床期研究。今天，药明康德内容团队将与读者分享在AACR年会上发布的抗癌疗法最新进展。治疗PD-1耐药性非小细胞肺癌患者，肿瘤浸润淋巴细胞疗法1期结果积极去年的ASCO年会上，Iovance Biotherapeutics公司公布了其基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的创新细胞疗法LN-145和lifleucel在治疗宫颈癌和黑色素瘤患者时的出色临床结果，得到了业界的广泛关注。而在今年的AACR年会上，H. Lee Moffitt癌症研究中心的研究人员将公布基于TIL的细胞疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1期临床试验结果。在12名能够评估的NSCLC患者中，TIL疗法达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。指的一提的是，这些患者已经接受过PD-1抗体的治疗并且疾病继续进展，他们代表着尤为难治的患者群体。TIL是离开血液循环，迁移到肿瘤附近的淋巴细胞，它们包括T细胞，B细胞。如果把人体免疫系统对癌症的反应比作一场战争，TIL是从身体各处奔往前线，与癌细胞作战的“战士”。它们可以起到杀伤癌细胞的作用。肿瘤中TIL的多少是预测癌症患者预后和对免疫疗法反应的重要指标。然而，虽然TIL出现在肿瘤的微环境中，却不意味着癌细胞就可以被消灭。很多时候，在肿瘤中出现的TIL太少，并且被肿瘤微环境中的多种因素抑制了杀伤癌细胞的能力。▲TIL疗法制造流程（图片来源：Iovance Biotherapeutics公司官网）基于TIL的细胞疗法的原理是从患者体内获取肿瘤组织，从其中分离出TIL并且在体外扩增和激活，然后将它们重新注回到患者体内杀伤肿瘤细胞。与CAR-T和TCR疗法不同，这种细胞疗法不需要对TIL进行基因工程改造。在这项临床试验中，总计16名患者接受TIL治疗，其中12名患者可以被评估。在中位随访时间为1.4年时，3名患者得到确认的缓解，其中两名患者达到完全缓解，这两名患者的缓解持续时间已经接近1年。另外有一名患者的缓解可能即将得到确认。大多数患者的肿瘤在接受TIL治疗后有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病变直径平均缩小38%。无论是CAR-T疗法和TCR疗法，目前在治疗实体瘤方面都还未展现出良好的效果。这一研究的积极结果显示，基于TIL的细胞疗法除了治疗宫颈癌和黑色素瘤以外，还可能治疗NSCLC这一患者数目众多的癌症类型。相关阅读：不是CAR-T，不是TCR，这种细胞疗法有望率先攻克实体瘤靶向KRAS突变肿瘤，创新RAF/MEK/FAK抑制剂组合早期临床结果积极RAS家族的突变驱动30%的人类癌症，因此，靶向RAS介导的信号通路一直是抗癌疗法开发的一个热点。而去年，针对KRAS G12C突变体的抑制剂的开发获得了突破，安进（Amgen）和Mirati Therapeutics公司先后公布了靶向KRAS G12C突变体的抑制剂的积极1期临床结果。然而在肿瘤细胞中，抑制RAS信号通路可能导致细胞激活FAK介导的信号通路，从而产生对RAS信号通路抑制剂的耐药性。因此，更全面的抑制促进癌细胞生长的信号通路才能够起到杀伤癌细胞的效果。Verastam Oncology公司今日在AACR年会上公布了其RAF/MEK抑制剂VS-6766，和特异性FAK抑制剂defactinib联用，治疗携带RAS突变的实体瘤患者的1期临床试验结果。VS-6766是一款能够同时抑制RAF和MEK活性的小分子抑制剂，在临床前试验中，能够抑制多种RAS和RAF突变体介导的信号。而defactinib能够特异性抑制FAK和相关蛋白激酶PYK2的活性。两者联用，可能更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。▲VS-6766和defactinib联用可能更有效地阻断促进癌细胞生长的信号通路（图片来源：参考资料[3]）在这项1期临床试验中，携带RAS突变的不同类型癌症患者接受了VS-6766和defactinib组合疗法的治疗。他们包括低级别浆液性卵巢癌患者，携带KRAS突变的非小细胞肺癌患者，以及携带RAS突变的结直肠癌患者。试验结果表明，在携带KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌患者队列中，组合疗法达到67%（4/6）的总缓解率。中位治疗时间为20.5个月。在携带KRAS突变的NSCLC患者中（n=10），8名患者疾病得到控制。▲VS-6766和defactinib联用治疗低级别浆液性卵巢癌患者的表现（图片来源：参考资料[3]）造福脑转移NSCLC患者，诺华MET抑制剂2期临床结果积极NSCLC是最常见的肺癌种类，大约占肺癌患者总数的85%。MET是癌症的驱动基因之一，在NSCLC中，带有MET突变的病例约占总数的3-4%。这些患者一般年龄较大，预后往往较差，而且MET信号通路在驱动肺癌对其它靶向疗法产生耐药性方面也具有重要作用。针对MET突变，目前并没有获批的靶向疗法。Capmatinib是一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，最初由Incyte发现，诺华在2009年获得它的研发和推广许可。这款MET抑制剂的另一特点是能够穿越血脑屏障，因此可能对脑转移瘤产生活性。此前，FDA曾授予capmatinib突破性疗法认定，并在今年2月授予它优先审评资格，适应症为携带携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。▲Capmatinib特征（图片来源：参考资料[5]）在AACR年会上，研究人员公布了capmatinib治疗携带脑转移瘤的NSCLC患者的初步数据。在13名能够接受评估的患者中，7名患者获得颅内缓解，其中4名患者大脑病变完全消失，总计12名患者的颅内疾病得到控制。MET已成为当下癌症领域的热门研究靶点之一，目前在中国，有十几家企业在进行MET靶向创新药的开发，详情请参看：c-MET靶向药迎重大突破，和黄医药、豪森药业等十几家中国公司在开发！AACR虚拟年会明天将继续举行，药明康德内容团队将继续为读者报道这一大会的最新动态，敬请关注。参考资料：[1] CT056 - Durable complete responses to adoptive cell transfer using tumor infiltrating lymphocytes (TIL) in non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase I trial. Retrieved April 27, 2020, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10763[2] Verastem Oncology Announces Preliminary Data from Investigator-initiated Study Highlighting Clinical Activity of RAF/MEK and FAK Combination in KRAS Mutant Tumors Presented at the American Association for Cancer Research 2020 Virtual Annual Meeting I. Retrieved April 27, 2020, fromhttps://finance.yahoo.com/news/verastem-oncology-announces-preliminary-data-041100029.html[3] Addressing RAS Pathway Blockade Resistance. Retrieved April 27, 2020, from https://investor.verastem.com/static-files/93835009-c4b6-4818-9075-16cb64237930[4] CT082 - Capmatinib in METex14-mutated (mut) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase II GEOMETRY mono-1 study, including efficacy in patients (pts) with brain metastases (BM)https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10783[5] Baltschukat, et al., (2019). Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non–Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2814.注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

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